L10 · 32 دقيقة
MM/PBSA وMM/GBSA
المكوّنات: MM، إذابة قطبية وغير قطبية، إنتروبي.
أهداف التعلّم
- تفكيك MM/PBSA وMM/GBSA إلى ΔEMM وΔGsolv وTΔS مع معنى كل حد.
- تمييز PB عن GB كتقريب إذابة قطبية، والسطح كإذابة غير قطبية.
فكرة نهاية الحالة
MM/PBSA (ومقابلها MM/GBSA) لا يحوّل الليجند إلى عدم على مسار λ. يأخذ هيئات من مسار (غالباً للمعقد فقط: تقريب single-trajectory) ويقدّر ΔG ≈ ⟨ΔEMM + ΔGsolv − TΔS⟩. ΔEMM من مجال القوة في الفراغ (bonded + vdW + Coulomb). ΔGsolv من نموذج مستمر: Poisson–Boltzmann أو Generalized Born للجزء القطبي، ومساحة سطح للجزء غير القطبي. TΔS من تقريب توافقي عادي (غالباً مكلف وصاخب) أو يُهمَل. الطريقة رخيصة نسبياً لأنها تعيد استخدام مسار MD. الثمن: نموذج المذيب المستمر، وإلغاء ناقص للأخطاء، وإنتروبي هش، ومعاينة قد لا تمثل unbound.
صيغة MM/PBSA التشغيلية
متوسط حدود ميكانيكا جزيئية وإذابة مستمرة وإنتروبي تقريبي على هيئات مأخوذة من معاينة.
- \Delta E_{\mathrm{MM}}فرق طاقة MM (معقد − أجزاء) في الفراغ · kcal mol⁻¹
- \Delta G_{\mathrm{solv}}فرق إذابة مستمرة (قطبي + غير قطبي) · kcal mol⁻¹
- T\Delta Sحد إنتروبي تقريبي · kcal mol⁻¹
الأقواس ⟨⟩ تفترض أن الهيئات عيّنة من الاتزان. مسار 20 ns لوادٍ واحد يجعل المتوسط محلياً. إشارة كل حد كبيرة ومتعارضة غالباً: كولوم مواتٍ تُلغيه إذابة قطبية. الرقم النهائي فرق كبيرين — حساس للثوابت العازلة وللشحنات.
تطبيق في التصميم الدوائي: أبلغ المكوّنات لا المجموع وحده. إن كان الترتيب مدفوعاً بـ ΔEvdW لليجند الأكبر، فأنت ترى حجماً لا فيزياء جيب نوعية.
تشريح الحدود
- ΔEMM ≈ ΔEbonded + ΔEvdW + ΔEelec. في single-trajectory، ΔEbonded للمعقد والأجزاء من نفس الهيئات يُلغي كثيراً من bonded.
- ΔGsolv,polar: PB يحل جهد عازل بحدود؛ GB تقريب أسرع. كلاهما يحتاج ثابت عازل داخلي (غالباً 1–4) وخارجي (~80 للماء) — اختيار لا قياس.
- ΔGsolv,nonpolar: غالباً γ × ΔSASA (+ حد ثابت). يُمثّل تجويف الماء تجريبياً، لا شبكة ماء صريحة.
- −TΔS: normal modes على معقد وأجزاء، أو إهمال. التوافقي يفترض بئراً واحدة ضيقة. ليغند مرن يُخطَّأ.
| MM/PBSA | MM/GBSA | |
|---|---|---|
| الإذابة القطبية | Poisson–Boltzmann (أثقل، أدق نظرياً داخل نفس النموذج المستمر). | Generalized Born (أسرع؛ تقريب). |
| الاستخدام | حين تكون الكهروستاتيك حساسة والشحنة عالية، إن تحمّلت التكلفة. | مسح سلسلة قريبة؛ لا يعني أخشن دائماً على كل هدف. |
| الوهم المشترك | كلاهما ليس FEP. | كلاهما ليس FEP. |
لماذا؟ — لماذا يُستخدم single-trajectory رغم أن unbound غير مُعايَن صراحة؟
لأن هيئات البروتين والليجند من المعقد تُعاد استخدامها كأجزاء، فتلغى أخطاء كثيرة وتُخفض التكلفة. الفرض: هيئة unbound قريبة من bound. يفشل الفرض عند fit كبير مستحث، أو ليغند يطوي نفسه في الماء بخلاف الجيب. three-trajectory أصدق نظرياً وأصخب إحصائياً.
ماذا لو؟ — ماذا لو أهملت TΔS لأن «القيم متقاربة بين المركبات» ثم رتّبت سلسلة تختلف في عدد الروابط القابلة للدوران من 2 إلى 12؟
أسقطت حداً يتغيّر منهجياً مع المرونة. المركّب الأكثر قيوداً سيُعاقَب إنتروبيًا في الحقيقة وقد يفوز في ΔEMM+ΔGsolv. إما تقدّر الإنتروبي بحذر وتعلن الضجيج، أو تقتصر على سلسلة متساوية المرونة وتعلن الإهمال كحد.
تمرين
جدول مكوّنات: المركب A ΔEvdW أوحى، ΔEelec −40، ΔGpolar +38، TΔS مهمل. المركب B أصغر حجماً بحدود أصغر. المؤلف يعلن A أقوى بـ 6 kcal/mol. ما سؤالك الأول؟
مواضيع مرتبطة