L12 · 24 دقيقة
النمذجة الفارماكوفورية
سمات هندسية لا ذرات.
أهداف التعلّم
- تعريف pharmacophore كسمات هندسية (HBA/HBD/hydrophobic/aromatic/ion) لا كذرات.
- إدراك أن محاذاة الجزيئات النشطة قرار يُفسد النموذج إن أُسيء.
- استخدام النموذج للبحث عن توافق السمات مع الحذر من المصادفة.
سمات في الفضاء، لا هيكل على الورق
Pharmacophore ملخص: أين يجب أن يقع مانح hydrogen bond، ومقبل، وسطح كاره للماء، وشحنة، بالنسبة لبعضها. يمكن بناؤه من عدة ليغندات نشطة (ligand-based) أو من جيب (structure-based). قوته في السماح بـ scaffold hopping. ضعفه في أن السمات المستخرجة من سلسلة واحدة قد تصف كيمياء تلك السلسلة لا فيزياء الهدف.
السمات القياسية
- HBD / HBA: اتجاه وليست كرة فقط.
- Hydrophobic / aromatic: حجم واتجاه حلقة.
- Positive / negative ionizable: تعتمد على pKa عند pH الفحص.
- Exclusion volumes: ما لا يجوز اصطدامه بالبروتين إن وُجدت بنية.
بناء حذر
1اختر النشطين بصدق
نفس الفحص، نفس الآلية المفترضة. لا تخلط agonists وantagonists بلا وعي في GPCR.
2ولّد هيئات
الهيئة النشطة حيوياً ليست دائماً الأدنى طاقة في الفراغ.
3اختبر الاسترجاع
هل يستعيد النموذج النشطين ضد decoys معقولة؟
لماذا؟ — لماذا pharmacophore قد ينجح حيث يفشل البحث بالذرات؟
لأنه يسمح بأن يحل tetrazole محل carboxylate إذا تطابق موقع الشحنة والمتجه، وهذا جوهر scaffold hopping. البحث الذري (substructure) يفوّت هذه التكافؤات.
ماذا لو؟ — ماذا لو بنيت النموذج من خمسة نظائر لنفس الـ scaffold ثم أعلنت أنه pharmacophore الهدف؟
وصفت كيمياء السلسلة: مواضع البدائل التي تتحمّلها. عند hop حقيقي سيفشل النموذج أو سيُرتّب مركبات تشبه السلسلة القديمة وكأنها اكتشاف.
تمرين
اذكر شرطين يجب أن يتحققا قبل أن تثق بـ pharmacophore ligand-based لفرز مكتبة كبيرة.
مواضيع مرتبطة