L15 · 20 دقيقة
مخطط ADMET
خمسة أبواب، كل منها يقتل مرشحاً.
أهداف التعلّم
- رسم ADMET كخمسة أبواب يمكن لأي منها أن يقتل مرشحاً.
- التمييز بين قياس in vitro وتنبؤ in silico وتصرّف in vivo.
- رفض اعتبار درجة ارتباط كافية لترشيح سريري.
الارتباط نصف القصة
Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity: مصير الجزيء في الجسم. مثبط قوي لا يصل إلى النسيج، أو يُصفَّى في دقيقة، أو يُوقف القلب عبر hERG، ليس دواء. الحساب يُقدّر بعض هذه الأبواب بضعف أكبر من تقدير docking للهيئة. كل رقم ADMET فرضية حتى يُقاس.
الأبواب الخمسة
- Absorption: هل يعبر الأمعاء (أو المسار المختار) بتركيز مفيد؟
- Distribution: أين يذهب؟ حجم التوزّع، ربط بروتين بلازمي، BBB.
- Metabolism: أي CYP أو هيدرولاز يأكله؟ وأي مستقلب يتكون؟
- Excretion: كلوي أم صفراوي؟ هل يتراكم في كلية أو كبد؟
- Toxicity: hERG، كبد، طفرات، off-targets.
متى تُدخل ADMET في الخط
1مبكراً كإنذار
logD متطرف، basic amine + عطرية عالية (hERG)، أو warhead غير مقصود.
2عند تحسين السلسلة
قِس permeability والاستقرار الميكروسومي لا تتنبأ فقط.
3قبل الترشيح الحيواني
فجوات السمية لا تُغلق بحاسوب.
لماذا؟ — لماذا يفشل مرشح قوي في المرحلة قبل السريرية أكثر مما يفشل بسبب «ضعف الالتحام»؟
لأن القوة على الهدف ضرورية غير كافية. التعرض الحرّ، التصفية، والتفاعلات السامة تقرر الجرعة والهامش. مشروع يُحسن IC50 فقط يراكم ديناً في الأبواب الخمسة.
ماذا لو؟ — ماذا لو أعلنت مركباً «مرشحاً دوائياً» بعد docking و100 ns MD دون أي تقدير ADMET؟
أسأتم استخدام اللغة. مرشح دوائي يقتضي مساراً نحو تعرض آمن. الحساب البنيوي قد يدعم فرضية ارتباط، لا ترشيحاً تطويرياً.
تمرين
رتّب أربعة مخاطر ADMET لمشروع فموي kinase بـ basic center عطري، من الأرجح نقاشاً إلى الأبعد.
مواضيع مرتبطة