L15 · 20 دقيقة
الامتصاص وBBB
قاعدة عامة تنكسر للناقلات.
ADMET
أهداف التعلّم
- التفريق بين عبور سلبي ونقل فعّال وطرد efflux.
- مناقشة BBB كقضية نفاذية + efflux لا كعتبة TPSA سحرية.
- معرفة أن القواعد تتكسر للناقلات.
العبور ليس logP فقط
الامتصاص الفموي والنفاذية الخلوية وعبور BBB عمليات مختلفة تشترك في فيزياء الغشاء. العبور السلبي يُقارب بـ PAMPA؛ الخلايا (Caco-2، MDCK) تضيف ناقلات وtight junctions. P-gp وBCRP يطردان مركبات تبدو «مثالية» على الورق. قاعدة «TPSA < رقم» لـ CNS إرشاد تاريخي مليء بالاستثناءات.
محاور تتحكم بالنفاذية
- الشحنة وlogD عند pH الموضعي (الأمعاء ليست 7.4 بالضرورة).
- عدد HBD؛ المانحات غالباً أثقل ثمناً من المقبلات في الغشاء.
- الحجم والمرونة؛ الماكروسيكل قد يُخفي قطبيته بهيئة.
- كونك substrate لناقل: لا يُقرأ من TPSA.
| PAMPA (سلبي) | Caco-2 / MDCK | |
|---|---|---|
| ماذا يرى | عبوراً عبر غشاء صناعي. | خلايا، ناقلات، تقاطعات. |
| متى يضلل | عندما يكون النقل الفعّال هو القصة. | عندما تختلف الناقلات عن الإنسان أو عن النسيج الهدف. |
لماذا؟ — لماذا قد ينهار النشاط الخلوي رغم IC50 إنزيمي ممتاز؟
لأن المركب لا يدخل، أو يُطرد، أو يرتبط ببروتينات الوسيط، أو لا يذوب في شروط الفحص. قبل إعادة تصميم الجيب أجب عن النفاذية والذوبان.
ماذا لو؟ — ماذا لو خفضت TPSA لأجل CNS ثم أصبح المركب P-gp substrate أقوى؟
قد تسوء نسبة الدماغ/البلازما رغم «قاعدة BBB». النفاذية السلبية والـ efflux ليسا المحور نفسه. قياس MDCK-MDR1 (أو ما يعادله) أصدق من تحريك TPSA.
تمرين
مشروع غير CNS بأمين قاعدي. هل تسعى لرفع العبور إلى الدماغ أم لخفضه، وما الأداة المفاهيمية؟
مواضيع مرتبطة