L25 · 20 دقيقة
حسابات الطاقة الكيميائية التبديلية
متى تستحق أسبوع عنقود.
الطاقة الحرة
أهداف التعلّم
- وضع FEP/TI كحساب ΔΔG بين حالات على خريطة ترموديناميكية.
- معرفة متى تستحق أسبوع عنقود: matched pairs داخل سلسلة.
- رفض FEP على chemotypes متباعدة بلا تداخل كيميائي.
تحول كيميائي على ورق طاقة
الحسابات الكيميائية التبديلية تربط جزيئين (أو حر/مرتبط) عبر حالات وسيطة λ. FEP وTI تقنيتان لتكامل ذلك المسار. القوة: ΔΔG نسبي داخل تحويل صغير. الضعف: تداخل ضعيف، ذرات تظهر/تختفي بخشونة، ومعاينة ناقصة عند كل λ.
متى تُبرَّر التكلفة
- زوج متطابق يغيّر ذرة أو مجموعة صغيرة في جيب معروف.
- سؤال SAR غالٍ تخليقياً يستحق قبل الصنع.
- لا كبديل لفرز مليون مركّب.
لماذا؟ — لماذا ΔΔG لا ΔG مطلق عادة؟
لأن كثيراً من الأخطاء المنهجية تُلغى عندما يتشابه الطرفان. المطلق يحتاج دورة حر/مرتبط أصعب. ادّعاء Kd مطلق من FEP قصير يستحق شكّاً فورياً.
ماذا لو؟ — ماذا لو حوّلت benzene إلى macrocycle في خطوة λ واحدة؟
لا تداخل. إما شبكة تحويل بخطوات صغيرة أو رفض الحساب. الكيمياء التبديلية ليست سحراً طوبولوجياً.
تمرين
اختر زوجاً يستحق FEP وزوجاً لا يستحق في سلسلة kinase.
| MM/PBSA | FEP/TI | |
|---|---|---|
| السؤال | تقدير خشن داخل مسار. | فرق حر نسبي بين حالتين معرّفتين. |
| التكلفة | أقل. | أعلى بكثير. |
| متى يسقط | chemotypes متباعدة. | تحويل كبير بلا تداخل. |
مواضيع مرتبطة