L1 · 30 دقيقة
المجموعات الوظيفية في الأدوية
أميدات، فينولات، هيتيروسيكلات وأمثلة دوائية.
أهداف التعلّم
- ربط المجموعات الوظيفية الشائعة في الأدوية بأنماط تفاعل في الجيب.
- توقع كيف يُغيّر تحويل مجموعة (حمض ↔ أميد ↔ إستر) الـ pKa والـ H-bond والأيض.
المجموعة أداة فيزياء لا زينة
المصمم لا يحفظ أسماء المجموعات للامتحان، بل يسأل: من يمنح H-bond؟ من يحمل شحنة عند pH 7.4؟ من يرفع logD؟ من هو موقع أيض CYP؟ أميد العمود الفقري في الدواء غالباً مانح ومستقبل؛ فينول قد يكون مانحاً وحمضاً ضعيفاً؛ حمض كربوكسيلي غالباً سالب في الدم؛ أمين أليفاتي غالباً موجب. كل قرار يُحرّك الارتباط وADMET معاً.
طاقم متكرر في الأدوية
- أميد: هندسة مسطحة تقريباً، H-bond قوي، صلابة دوران حول C–N.
- سلفوناميد: حموضة قابلة للتعديل، هندسة مختلفة عن الأميد.
- فينول / كاتيكول: H-bond وشحنة جزئية؛ الكاتيكول إنذار أيض/سمية لا حكماً بالإعدام.
- أمينات: أولية/ثانوية/ثالثية تختلف في pKa وقدرة H-bond وN-oxide.
- هيتيروسيكلات عطرية: نتروجين مستقبل (بيريدين) أو مانح (بيرول/إندول).
PDB 1IEP · STI
1IEP: Abl kinase مع imatinib. اقرأ الأميدات والبيريدين والبيبيريدين كأدوات تفاعل لا كأسماء تجارية.
لماذا؟ — لماذا يُعدّ تحويل حمض كربوكسيلي إلى أميد تغييراً دوائياً كبيراً لا «تنظيفاً» للصيغة؟
الحمض في الدم في الغالب أنيون: ملح، ذوبان، H-bond مختلف، ونفاذية مختلفة. الأميد محايد تقريباً، مانح ومستقبل، وأصلب. قد تفقد جسراً ملحياً وتكسب نفاذية — أو العكس. لا تُجرِ التحويل في الالتحام دون إعادة بروتونة وهيئة.
ماذا لو؟ — ماذا لو أضفتَ فينولين «لزيادة H-bond» في جيب كاره للماء؟
قد تدفع عقوبة إذابة: الماء يُحب الفينول أكثر من الجيب. النتيجة الشائعة انخفاض affinity رغم «تفاعل إضافي» على الشاشة. اسأل أولاً: هل هناك مستقبل هندسي جاف نسبياً، أم أنك تُدخل قطبية إلى نواة كارهة؟
تمرين
لسالسلين: حمض أريلي مقابل أميد الأريل نفسه. اذكر فرقاً واحداً متوقعاً في التأين، وواحداً في H-bond، وواحداً في الأيض.
مواضيع مرتبطة