L1 · 22 دقيقة
الهيتيروسيكلات الدوائية
بيريدين، إندول، بيريميدين بوصفها أدوات تصميم.
أهداف التعلّم
- استخدام بيريدين وإندول وبيريميدين كأدوات H-bond وهندسة لا كزينة عطرية.
- توقع أثر استبدال الكربون بنتروجين على الذوبان والأيض والارتباط.
الهيتيروسيكل لغة جيب
نتروجين في الحلقة يُغيّر اتجاه الزوج الحر، ويمتص أو يمنح، ويُعدّل الإلكترونات في الجيران. بيريدين: مستقبل محوري في hinge الكيناز. بيريميدين: مستقبلا نتروجين بزوايا مختلفة. إندول: مانح NH وسطح π للـ stacking مع Phe/Tyr. اختيار الحلقة قرار تفاعل لا قرار رسم.
ثلاثة هياكل كأدوات
- بيريدين: أساسية معتدلة، pKa الحمض المرافق غالباً قرب النطاق الفسيولوجي — تحقق قبل docking.
- إندول: NH مانح؛ الموضع 5/6 شائع للتعديل الإلكتروني دون كسر المانح.
- بيريميدين: يقلل كثافة π مقارنة بالفنيل وقد يخفض الأيض العطري ويزيد الذوبان.
PDB 2ITY
2ITY: EGFR مع gefitinib. لاحظ الهيتيروسيكل الموجه نحو hinge: هذا تصميم مستقبل نتروجين لا «حلقة جميلة».
لماذا؟ — لماذا قد يُحسّن استبدال فنيل ببيريدين الذوبان دون أن يُحسّن affinity؟
النتروجين يزيد القطبية والتفاعل مع الماء (ربح ذوبان، عقوبة إذابة إن دُفن بلا مستقبل هندسي). إن وُضع في جيب كاره بلا H-bond، قد تخسر ΔG. الفائدة ADMET لا تُساوِ تلقائياً فائدة الارتباط.
ماذا لو؟ — ماذا لو قلبتَ بيريدين 180° في المحرر لأن الشكل «ما زال يملأ الفراغ»؟
الزوج الحر يُشير الآن إلى الدهن أو إلى مانح مفقود. scoring function قد لا تُعاقب كفاية. افحص اتجاه N صراحة (وهوية الذرة في PDB للligand) قبل أن تعتمد الهيئة.
مواضيع مرتبطة