L1 · 25 دقيقة
التحليل التوافقي
الهيئة النشطة حيوياً ليست دائماً الأدنى طاقة في الفراغ.
أهداف التعلّم
- التمييز بين الهيئة الأدنى طاقة في الفراغ والهيئة النشطة حيوياً في الجيب.
- تقدير أن إرهاق التوافق (conformational strain) يُخصم من ΔG الارتباط.
الجزيء مجموعة هيئات
روابط أحادية تدور، حلقات تتنفّس، مجموعات قطبية تبحث عن H-bond داخلي في الماء أو عنه. الالتحام يفترض غالباً هيئة ligand مرنة أثناء البحث، لكن بعض البروتوكولات تُجمّد تطابقاً مولَّداً في الفراغ. إن كانت الهيئة النشطة أعلى طاقة ببضعة kcal/mol، فقد تربح تفاعلات الجيب وتخسر الاتزان — أو لا تُولَّد أصلاً.
وزن بولتزمان لهيئة
الهيئات العالية الطاقة نادرة في المحلول الحر ما لم يُعوّضها الارتباط.
- p_iاحتمال الهيئة i
- E_iطاقة نسبية للهيئة (تقريب) · kcal mol⁻¹
- RTالطاقة الحرارية المولية
فرق تعليمي بنحو 1.4 kcal/mol يُنقص الوزن تقريباً عشر مرات عند حرارة الغرفة. strain أكبر من ذلك يجب أن يُبرَّر بتفاعلات الجيب لا بتجاهله.
تطبيق في التصميم الدوائي: قبل أن تُقدّس هيئة docked مطوية بشدة، قدّر طاقتها بميدان ligand (أو QM صغير) نسبة إلى ensemble محلول.
علامات strain غير فيزيائي
- زاوية التواء بعيدة جداً عن كمون الـ torsion في GAFF/CGenFF.
- حلقة سباعية أو أميد منحني خارج المستوى دون سبب جيبي.
- روابط داخلية H تُكسر في الجيب دون بديل.
- عدد روابط قابلة للدوران كبير مع هيئة وحيدة «فائزة» بلا عناقيد.
لماذا؟ — لماذا قد تكون الهيئة النشطة حيوياً ليست الأدنى في الفراغ؟
الفراغ يفتقد الماء والجيب. هيئة تُظهر قطباً للماء قد تنطوي على نفسها في الغاز. في الجيب، قد تُفتح لتكسب جسور H مع البروتين. المقارنة العادلة: طاقة في المذيب مقابل طاقة المركب المرتبط، لا حد أدنى غازي.
ماذا لو؟ — ماذا لو ثبّتَّ ligand بهيئة ممتدة لأنه «يبدو أنه يملأ الجيب» رغم التواء أميد؟
الأميد الملتوي جزاء طاقته كبير في أي force field محترم. ستحصل على درجة مخادعة من ملامسات vdW. أعد الالتحام مع مرونة أو قيود أميد مستوية، أو ارفض الهيئة.
مواضيع مرتبطة