L12 · 24 دقيقة
3D-QSAR: CoMFA وCoMSIA
الهيئة المشتركة قرار يُفسد النموذج إن أُسيء.
أهداف التعلّم
- شرح CoMFA/CoMSIA كمجلات حقل على شبكة حول هيئات مُحاذاة.
- اعتبار المحاذاة alignment فرضية النموذج المركزية.
- قراءة خرائط contour كإرشاد تصميم حذر لا ككثافة إلكترونية.
الحقل على الشبكة ليس الجيب
3D-QSAR (CoMFA، CoMSIA وأشباههما) يضع كل جزيء في هيئة ثلاثية الأبعاد على شبكة، ويحسب حقول steric/electrostatic (وغيرها في CoMSIA)، ثم يربط تلك المجلات بالنشاط عبر انحدار (غالباً PLS). إن كانت المحاذاة صحيحة بالنسبة لهيئة الارتباط، قد تُبرز الخرائط أين يُفضَّل الحجم أو الشحنة. إن كانت خاطئة، فالنموذج يحفظ خطأً جميلاً.
متطلبات لا تُتخطى
- مجموعة يُفترض أنها ترتبط بنفس الوضع في نفس الجيب.
- هيئات معقولة طاقياً، لا حداً أدنى فراغي أعمى.
- قاعدة محاذاة صريحة: scaffold مشترك، أو pharmacophore، أو ليغند بلوري.
- تحقّق داخلي وخارجي؛ leave-one-out وحده لا يكفي للادّعاء التنبؤي.
| 2D-QSAR | 3D-QSAR | |
|---|---|---|
| مدخل الهيئة | لا يحتاج محاذاة 3D. | المحاذاة جزء من النموذج. |
| القوة | أسرع وأصلب إحصائياً على بيانات صغيرة. | قد يوجّه أين تضع حجماً أو شحنة إذا صدقت الهيئة. |
| الفشل الشائع | يفوّت stereochemistry الدقيقة. | محاذاة خاطئة تُنتج خرائط مقنعة. |
لماذا؟ — لماذا PLS شائع هنا بدل انحدار عادي؟
لأن عدد أعمدة الشبكة >> عدد الجزيئات. PLS يختصر المتغيرات المترابطة إلى مركبات كامنة. هذا لا يعفيك من overfit؛ يعالج فقط collinearity.
ماذا لو؟ — ماذا لو حاذيت كل المركبات على scaffold ثم كان أحد النشطين يرتبط بشكل مقلوب في البلورة؟
الحقول في نصف الجيب تُعلَّم بالمقلوب. الخرائط ستطلب ذرات حيث يصطدم البروتين. وجود بنية co-crystal واحدة للمنتمي للسلسلة يضرب نصف هذه المخاطر.
تمرين
محكّم يسألك: ما الذي يجعل 3D-QSAR غير قابل للتفسير في ورقتك؟ اكتب إجابتين صادقتين.
مواضيع مرتبطة